Najstrože urbano središte, područje Donjeg grada se razvilo kao gradska cjelina vrlo kasno. Iako se već od 1334. spominje župna crkvica sv. Margarete na mjestu današnje crkve sv. Preobraženja, Donji grad je stoljećima egzistirao tek kao podgrađe pod bedemima kraljevskoga Gradeca. To podgrađe, isprva zvano Nova Ves, od 15. se st. počinje nazivati Lončarskom ulicom ili Ilicom i uglavnom je bilo pod vinogradima i oranicama što su ih obrađivali kmetovi. Zbog potreba Gradeca za svježim poljoprivrednim proizvodima, izvan gradskih zidina se nije gradilo zbog političkih nemira, ustanaka, ratova, osobito zbog opasnosti od turskih osvajanja.
Prestankom opasnosti od Turaka, u 17. st. počinje snažniji gospodarski razvoj. Stanovništvo se od polovine 18. st. povećava pa izgradnja Donjeg grada naglo napreduje, a broj kuća ubrzo prerasta broj građevina u gornjogradskome povijesnom naselju. Na prostoru današnjega Trga bana Josipa Jelačića formira se glavni trg Harmica jer je na njemu bila i carinska, tzv. "tridesetničarska" postaja (od mađ. harminc = trideset).
Utemeljuju se prve manufakture pod državnom upravom, npr. Zagrebačka svilara, sagrađena 1797. na uglu današnjih ulica - Preradovićeve i Hebrangove. Od javnih objekata posebno je bila važna Zakladna bolnica na uglu Harmice i Ilice, za čiju je gradnju najveći dio sredstava osigurao zagrebački biskup Vrhovec. Upravljanje bolnicom povjereno je redu Milosrdne braće. Osim bolnice, u zdanju je bila i ubožnica s umobolnicom te prva javna ljekarna na području Donjega grada.
Na početku 19. st. ruše se gradska vrata na bedemima Gradeca, što i simbolički označava početak života u Zagrebu kao jedinstvenoj urbanoj cjelini, čije središte postaje Donji grad.
Odnos prema povijesnim naseljima podcrtava se i nastoji očuvati planskom gradnjom u kojoj pretežu dvokatne i trokatne zgrade. Na gradnji su angažirani vrhunski arhitekti i graditelji, npr. Herman Bolle, Bartol Felbinger, Schuecht i Strohmayer, Klein, Canelutti i drugi. Dom Bartola Felbingera na Trgu bana Jelačića 15 je najstarija očuvana donjogradska građevina.
Novum u gradnji su najamne stambene zgrade. Do toga vremena privatne su građevine uglavnom bile obiteljski domovi, da bi se zbog velikog priljeva čitavih obitelji, uglavnom činovničkih i radničkih, javila potreba za stambenim zgradama namijenjenih isključivo iznajmljivanju stanova. Primjer takve gradnje je Plochbergerova kuća Kuković u Hebrangovoj ulici, a za radnike željezničke radionice podignute su dvije stambene zgrade u Palmotićevoj 35 i 37 s nizom skromnih stanova.
Završni pečat ovoj planskoj gradnji daje trodijelni niz trgova i parkova - Lenucijeva zelena potkova. S istočne strane nižu se Zrinjevac, Strossmayerov i Tomislavov trg, južnu poveznicu čini zelena površina Botaničkog vrta, a na zapadu Marulićev i Mažuranićev trg i Trg Republike Hrvatske.
Grade se i crkveni objekti. U današnjoj Frankopanskoj, polovinom 19. st. je sagrađen kasnoklasicistički kompleks crkve i samostana sv. Vinka, na prostoru sadašnje Praške ulice sinagoga, a Herman Bolle u Gundulićevoj ulici, s pečenom opekom, gradi neogotičku evangeličku crkvu.
Te gospodarske tokove prati osnivanje prve novčarske institucije. Nedaleko današnjeg Trga Petra Preradovića, osniva je grupa domaćih kapitalista pod imenom Prva hrvatska štedionica. Novoustrojena trgovinsko-obrtnička komora na tadašnjem Sajmišnom trgu (Trg maršala Tita) održava 1. Gospodarsku izložbu.
No, Donji grad se ne razvija isključivo kao važno gospodarsko središte. Od kraja 19. st. Zagreb ima moderno Sveučilište koje od 1882. djeluje u današnjoj zgradi Rektorata na Trgu maršala Tita. Pod pokroviteljstvom biskupa Josipa Jurja Strossmayera i predsjedanjem Franje Račkoga, počinje djelovati Jugoslavenska akademija znanosti i umjetnosti, a koja uskoro iz nekadašnjega Ilirskoga narodnog doma seli u vlastiti prostor na Trgu Nikole Zrinskog.
Na Trgu maršala Tita se utemeljuje Obrtna škola te Muzej za umjetnost i obrt radi unaprjeđenja kvalitete rada domaćih obrtnika s područja primijenjene umjetnosti. U neposrednoj blizini (današnji Rooseveltov trg) gradi se gimnazijski kompleks. U isto je vrijeme dovršena i nova zgrada Hrvatskoga narodnog kazališta. Na početku Gundulićeve djeluje Glazbeni zavod kao koncertna i obrazovna institucija, a jedan od profesora bio je i Ivan pl. Zajc. U Umjetničkom paviljonu održava se Hrvatski salon - prva izložba novoosnovanog Društva hrvatskih umjetnika na čijem je čelu Vlaho Bukovac.
Građanstvo također osniva brojna društva, umjetnička i sportska. Među pjevačkim društvima ističe se Kolo s prostorima u zgradi u blizini HNK.
Potkraj I. svjetskog rata stanovništvo se još jedanput znatno uvećava pa Zagreb broji oko 100 000 stanovnika. Donji grad se kao područje urbane cjeline širi, osobito prema istoku, uz Zvonimirovu ulicu. Na prilazu novomu dijelu se, prema nacrtima Viktora Kovačića, podiže palača Burze. Još istočnije nastaje novi, vrlo skladan donjogradski trg u čijem središtu kipar Ivan Meštrović gradi Dom likovnih umjetnosti.
I ovaj se istočni dio Donjega grada planski gradi, a u njegovu nastajanju sudjeluju brojni onovremeni vrhunski arhitekti, npr. Hugo Ehrlich, Drago Ibler, Stjepan Planić i dr. I ovaj prostor se, osim zgradama, oplemenjuje zelenim pojasom, drvoredom i nasadima na Trgu kralja Krešimira.
Prema zapadu, uz pravilno raspoređene stambene blokove, arhitekt Kovačić podiže crkvu sv. Blaža.
Svi poznatiji zagrebački graditelji su učenici velikih europskih arhitekata, u prvom redu Le Corbusiera pa se već 1919. otvara Visoka tehnička škola s Arhitektonskim odjelom u Klaićevoj ulici, a koja nešto kasnije prerasta u Tehnički fakultet. Drago Ibler osniva Odjel arhitekture na Umjetničkoj akademiji u Ilici. Osniva se i Glumačka škola (današnja Akademija), a uz Hrvatsko narodno kazalište grad dobiva i novo kazalište u Frankopanskoj ulici, iznimno važno za oblikovanje suvremenoga kazališnog izričaja.
Dovršava se i nova gimnazijska zgrada u Križanićevoj ulici. Donji grad zaokružuje svoju sliku pravoga modernog središta prepuna kulturnih, obrazovnih, znanstvenih i bankarskih institucija, zabavnih sadržaja, trgovina i lokala čija zdanja stvaraju prizore prekrasnih veduta i a koja se do danas dopunjuju i proširuju.
Neposredno nakon II. svjetskog rata najveći dio prostora današnje Gradske četvrti Donji grad pripadao je I. gradskom rajonu Centar kojim je upravljao Narodni odbor Rajona. Manji dio područja bio je u rajonima Medveščak i Črnomerec. Nakon ukidanja rajona 1952., središnji gradski prostor je jedinstveno upravno područje na kojem djeluje samo Narodni odbor Grada. No, samo godinu dana kasnije, na užem se području grada osnivaju općine. Područje današnjega Donjega grada tada se dijelilo između općina Donji grad i Medveščak. Dotadašnje općine Donji i Gornji grad se 1962. spajaju u novu općinu Centar koja egzistira do 1967., nakon čega cijeli grad postaje jedinstvenom općinom. Godine 1974. ponovo se osnivaju općine u Gradu Zagrebu. Područje današnjega Donjega grada najvećim je dijelom obuhvatio granice Općine Centar, istočni dio prostora pripada Općini Medveščak, a manji dio na zapadu - Općini Črnomerec. Te općine, kao i ostale u Gradu Zagrebu, prestaju postojati 31. prosinca 1990. U veljači 2009. na području Gradske četvrti Donji grad je osnovano 14 mjesnih odbora.
