Tri prethistorijske kamene sjekire pronađene u Rudešu dokazuju da su ljudi već u najstarija vremena kročili područjem današnje gradske četvrti Trešnjevka - sjever. Brojni su tragovi ljudskog djelovanja iz antike i razdoblja velike seobe naroda.
U srednjem vijeku, nakon što je kralj Bela IV. čuvenom Zlatnom bulom 1242. njegov istočni dio dodijelio Gradecu, trešnjevački je prostor podijeljen između Kaptola i Gradeca. Granica dvaju posjeda, ujedno i zapadne granice Zagreba je Veliki potok ili Črnomerčak (Črnomerec). Zapadni dio današnje Trešnjevke - sjever (uglavnom područje današnjeg Rudeša) je pripadao Kaptolu te je izvan granica grada Zagreba ostao sve do 1945.
Stalna naselja na ovom se području javljaju relativno kasno. Prvo među njima, selo Ljubljanica, južno od starijeg naselja Črnomerec, u pisanim se dokumentima spominje od sredine 18. st. U to vrijeme broji 10 kućanstava koja se bave vinogradarstvom. Nedaleko od Ljubljanice se nalazilo zemljište Berek, a na kojem je smještena današnja Remiza. Nešto sjevernije se prostiru Črešnjevke, zemljište po kojem je Trešnjevka dobila ime.
Preobrazba trešnjevačkog prostora iz ruralnog u urbani započinje 1862. gradnjom željezničke pruge Zidani Most - Zagreb - Sisak, odnosno Južnog (današnjeg Zapadnog) kolodvora koja pokreće industrijalizaciju. Sve intenzivniji i raznovrsniji gospodarski život koncentrira se prvenstveno uz Savsku cestu i željezničku prugu.
Na Savskoj cesti se 1891. gradi prva tramvajska pruga sa spremištem za tramvaje na mjestu današnjega Tehničkog muzeja. Također, na tom se prostoru gradi Tvornica šibica te Pilana, Potkivačka škola i dr.
Krajem 19. st. na Trešnjevci se razvijaju mali obrti i trgovina, ponajviše u Savskoj, Selskoj, Tratinskoj i Zagorskoj ulici te na Novoj cesti.
Uz uskotračnu željezničku prugu Zapadni kolodvor - Samobor koja je sagrađenu 1901., grade se gospodarski objekti - Spremište prnja (sabirnica i sortirnica starih krpa za industriju papira), Kraljevska zemaljska bubara (svilana) u Zagrebu, Prva hrvatska tvornica strojeva i ljevaonica željeza na Magazinskoj cesti i dr.
U krugu Gradskog vodovoda koji je sagrađen 1878. u Zagorskoj ulici, 1907. je sagrađena Gradska električna centrala. Tramvaji su elektrificirani, a njihovo spremište na Savskoj cesti je preuređeno 1910.
Sve do završetka I. svjetskog rata, Trešnjevka je predgrađe s malim brojem stanovnika i nizom bezimenih ulica. U međuratnom razdoblju se ubrzano gradi i naseljava. Nad željezničkim prugama gradi se nekoliko nadvožnjaka. U Ozaljskoj ulici 20-ih godina, Gradska štedionica gradi zgradu banke i 50 prizemnih zgrada za namještenike tramvajske službe na Selskoj cesti. Nogometno igralište (današnji stadion NK Zagreb) je podignuto 1924. Na početku 30-ih dovršava se zgrada osnovne škole u Selskoj cesti te školska zgrada između Nove ceste i Trakošćanske ulice. Vojska u Selskoj cesti podiže Logor Krste Frankopana. Kroz Tratinsku i Ozaljsku ulicu se 1935. gradi tramvajska pruga s novim tramvajskim spremištem na 18 jutara zemljišta.
Te promjene snažno potiču stambenu gradnju koja je, međutim, pretežito bespravna. Brojni komunalni problem i posljedica takve gradnje, bitno će obilježavati život ovoga dijela Zagreba tijekom cijele druge polovine prošloga stoljeća.
U razdoblju od 1945. do 1952. ovo područje s najvećim dijelom prostora današnje Gradske četvrti Trešnjevka - jug čini V. rajon grada Zagreba. Nakon ukidanja rajona 1952., to područje pripada jedinstvenom užem gradskom prostoru pod izravnom upravom Narodnog odbora Grada. Od 1953. Trešnjevka ima status općine, a 1967. ulazi u sastav Grada Zagreba kao jedinstvena općina. Općina Trešnjevka ponovo djeluje od 1974. i nakon ukidanja općina u Gradu Zagrebu (31. prosinca 1990.). U veljači 2009., na području Gradske četvrti Trešnjevka - sjever osnovano je deset mjesnih odbora.
