Arheološka nalazišta na području Črnomerca (Donja Kustošija) i susjedne Gradske četvrti Podsused -Vrapče (spilja Veternica) navode na zaključak da su na ovom prostoru ljudi boravili već u kameno doba, prije više od 35.000 godina.
Više materijalnih ostataka nalazimo iz vremena Rimljana. Rimska cesta koja je spajala Medvednicu sa Savom, protezala se od Ilice preko Svetoga Duha, Kustošije i južnog dijela Grmoščice na Donje Vrapče i Stenjevec.
Život na području Črnomerca, ali i na znatno širem prostoru je u srednjem vijeku ponajprije vezan uz Medvedgrad, utvrdu na uzvisini istaknutih medvedničkih izdanaka, praktično na samoj granici današnjih gradskih četvrti Črnomerec i Podsljeme. Djelomično obnovljene ruševine Medvedgrada i danas su vidljive gotovo iz svakog kuta grada Zagreba i njegove bliže okolice. Utvrdu je u razdoblju od 1248. do 1252. dao sagraditi zagrebački biskup Filip sredstvima Zagrebačke biskupije, a prema nalogu Pape Inocenta IV. o gradnji obrambenih građevina radi sprječavanja prodora Turaka prema Papinskoj državi. Medvedgrad predstavlja iznimno vrijedan kulturni spomenik. U njegovu sklopu ističe se impozantna romanička obrambena kula te jedinstvena romaničko-gotska kapela svetih Filipa i Jakova, potom gotičke palače i zdenac bistre vode koji je omogućavao život u utvrdi. Napušten je nakon potresa 1590. Zbog skupog održavanja Medvedgrad je često mijenjao gospodare, od Kaptola i Biskupije do kralja. Moćni gospodari utvrde bili su strah i trepet podmedvedničkih sela, a sukobljavali su se i sa zagrebačkim građanima, što je August Šenoa opisao u "Zlatarovu zlatu".
Črnomerec se spominje već u 13. i 14. st. kao jedno od naselja gradečkih kmetova. U 17. st. na tom se području spominju još neka gradska sela - Čukovići, Vrhovci, Jelenovec i Domjanići.
Na jugozapadu Gradske četvrti Črnomerec je zemlja Grmoščica što ju je plemić Petar u srednjem vijeku darovao Kaptolu. U starom opisu toga prostora spominje se Blatni brijeg, a tu se i danas izrađuje opeka.
Selo Črnomerec 1819. ima 197 stanovnika, a 1878. taj se broj povećava na 725. U to vrijeme se razvijaju i novija naselja na području današnje gradske četvrti - Mikulići, Fraterščica, Bijenik, Novaki, Kustošija...
U Mikulićima je 1868. poduzetnička obitelj Pongratz prema projektu uglednoga zagrebačkog graditelja Kleina izgradila jedinstven ljetnikovac neoromaničke forme, danas najpoznatije obilježje toga prostora.
U drugoj polovini 19. st. ubrzava se gospodarski razvoj ovoga dijela grada Zagreba, posebice nakon gradnje željezničke pruge prema Zidanom Mostu (1862.) i Karlovcu (1865.) te ciglane u Ilici 157 (1870.) i Ilici 288 (1885.) Ubrzo je uslijedila gradnja većega broja proizvodnih pogona drvne, prehrambene, tekstilne, kemijske, metaloprerađivačke, duhanske i industrije papira. Tu su bile neke od danas najpoznatijih zagrebačkih tvrtki - Pliva, Franck, Zagrebačka pivovara, Kamensko, DTR... Stvaranju identiteta toga prostora doprinijela je i gradnja bolnica i vojarni.
Do 1945. granica grada Zagreba bila je na potoku Kustošak pa je zapadni dio današnje četvrti Črnomerec tek tada postao njegovim sastavnim dijelom. Najveći dio prostora današnje četvrti u razdoblju od 1945. do 1952. nalazi se u granicama tadašnjeg VI. Gradskog rajona Črnomerec. No, neki dijelovi četvrti se tek tih godina postupno uključuju u grad Zagreb. Stoga Kustošija koja je gradu pripojena 1945., do 1947. ima status posebnog VII. Gradskog rajona, a područja mjesnih narodnih odbora Bijenik i Mikulići ulaze u sastav Grada tek potkraj 1949. Nakon ukidanja gradskih rajona 1952., glavnina područja Črnomerca se nalazi u granicama jedinstvenoga užeg gradskog upravnog područja u nadležnosti Narodnog odbora Grada, a za njegov je zapadni dio osnovana periferna gradska Općina Kustošija. Črnomerec, još uvijek bez Kustošije, 1953. postaje jednom od osam općina užega gradskog područja. Kustošija je od 1955. u sastavu tadašnje općine Susedgrad koja se 1962. pripaja Općini Črnomerec. Od 1967. Grad Zagreb kao jedinstvena općina, među ostalim, obuhvaća i cijeli Črnomerec. Područje današnje gradske četvrti od 1974. u cijelosti ponovo pripada Općini Črnomerec koja egzistira do 31. prosinca 1990.
U veljači 2009., na području Gradske četvrti Črnomerec osnovano je osam mjesnih odbora.
