O životu ljudi na prostoru Trnja još od davnina svjedoče arheološki artefakti. Tijekom iskapanja temelja župnu crkve Krista Kralja pronađena je prethistorijska sjekirica, slična onoj iz Kupske ulice. Nađen je i prastari čamac. Na raskrižju Savske ulice i Ulice grada Vukovara otkriven je grob iz doba Rimskog Carstva, a na Krugama je 1911. otkopano avarsko-slavensko groblje s prijelaza iz 7. u 8. st.
Ime Trnja je prvi put zabilježeno u Zlatnoj buli 1242. i iz koje je razvidno da je veći dio toga prostora na južnoj granici tadašnjega Zagreba pripao Gradecu. Također, vezano za to područje spominje se skela i pristanište Kraljev brod na Savi, most preko Savice i “velika cesta” koja Kraljev brod spaja s gradom.
Na početku 17. st. Trnje je najveće među kmetskim selima na gradskom teritoriju i u njemu živi 17 obitelji - kmetova grofa Oršića, potom grofa Kulmera. Dvjestotinjak godina kasnije, 1801. Trnje nastanjuje 112 stanovnika u osam kuća.
Trnjanski su seljaci u grad dolazili cestom Med grabami, današnjom Petrinjskom ulicom koja je Zagreb povezivala ne samo s naseljima na sjevernoj obali Save, već i s prekosavskim krajevima. Kasniji naziv ulice ukazuje na njezinu važnost za opskrbu Vojne Krajine kojoj je Petrinja bila središte.
Tijekom prve polovine 19. st. broj stanovnika Trnja se nije povećavao. Tih je godina ondje živjelo prosječno 150 stanovnika u 25 kuća. No, nakon ukidanja kmetstva i formiranja Grada Zagreba kao jedinstvene upravne cjeline 1850., broj stanovnika osjetnije se povećava pa 1890. doseže 526, a na samom kraju stoljeća čak 1 041 stanovnika koji se još odijevaju u seljačko ruho. Muškarci nose opanke, vunene čarape, hlače od čoje, bijele kabanice s rukavima, bijele prsluke i crne šešire. Žene također nose opanke, bijele surine što su ukrašene crvenim suknom i bijele rubače, a na glavama bijele peče. Djevojke pak nose bijele rupce.
U razdoblju od 1910. do 1913., na početku intenzivnije industrijalizacije Trnje bilježi najveći demografski skok u gradu pa broj stanovnika s 2 907 raste na 8 017. Porast stanovnika prati ubrzano podizanje brojnih nelegalnih stambenih objekata na prisavskim prostorima. Na prostoru današnje Gradske četvrti Trnje, odnosno tadašnjih gradskih kotareva Zavrtnice, Sigečice, Trnja i Vrbika 1930. je zabilježeno 2 017 legalno izgrađenih kuća i čak 4 000 objekata “divlje” gradnje. Trnje je postalo izrazito radničko naselje bez negdašnjih seoskih karakteristika, prometno izolirano od grada, bez imenima obilježenih ulica. U tadašnjim regulacijskim planovima bila je to zona namijenjena razvoju industrije. No, život nezaustavljivo teče svojim tokom. Kućice i nadalje niču, bespravno i sve bliže Savi, tik uz Trnjanski nasip. Svaka veća poplava ih oštećuje ili odnosi, no brzo niču nove, u ulicama koje su i nadalje bezimene, označene rimskim brojevima.
Od sedamdesetih godina 19. st., život stanovnika Trnja u velikoj je mjeri vezan uz željeznicu. Gradnjom pruga Zagreb - Sisak 1862. te Budimpešta - Zagreb 1870., presječene su ulice koje Trnje povezuju sa središtem Zagreba: Preradovićeva - Krajčina (Vrbik), Gajeva - Srednja cesta ili Međcesta (Paromlinska), Petrinjska - Školska (Trnjanska), Klaonička (Bauerova) - Kruge. Uz Željeznički kolodvor su podignute radionice za popravak lokomotiva i pruge. Sagrađeni su Paromlin, Tvornica papira, Gradska plinara, Tvornica katrana, prostori za građevinsku industrije i dr., a u kojima su stanovnici Trnja, ali i s mnogo šireg područja pronašli egzistenciju.
Prvi pokušaj legalne stambene gradnje na Trnju zabilježen je 1939. kada je, na prostoru Stare gradske vrtlarije, a prema projektima arhitekta Vlade Antolića, započela gradnja Cvjetnog naselja. Na sličan će se način kasnije urbanizirati susjedni Savski kuti i Veslačko naselje.
Zbog opisana načina nastanka naselja na njezinu pretežitu prostoru, Gradsku četvrt Trnje su sve donedavno opterećivali mnogobrojni komunalni problemi. Tako, unatoč činjenici da je sjedište Gradske plinare na Trnju, plinska mreža na znatnom dijelu toga područja je sagrađena tek u zadnjih desetak godina.
U razdoblju od 1945. do 1952., područje današnje gradske četvrti Trnje čini IV. Gradski rajon. Nakon ukidanja rajona, Trnje pripada jedinstvenom užem gradskom upravnom području kojim upravlja Narodni odbor Grada. No već 1953., na užem je gradskom prostoru osnovano osam općina, među njima i Općina Trnje. Nakon sedmogodišnjeg razdoblja funkcioniranja Grada Zagreba kao jedinstvene općine, u razdoblju od 1967. do 1974., ponovo je formirana Općina Trnje koja je postojala do 31. prosinca 1990. U veljači 2009. je na području Gradske četvrti Trnje osnovano 13 mjesnih odbora.
